Pompeii terletak pada koordinat 40°45′00″N 14°29′10″E / 40.75°N 14.48611°E / 40.75; 14.48611, sebelah tenggara kota Napoli, dekat dengan kota modern Pompei saat ini. Kota ini berdiri di lokasi yang terbentuk dari aliran lava ke arah utara di hilir Sungai Sarno (zaman dulu bernama "Sarnus"). Saat ini daratan ini agak jauh letaknya di daratan, namun dahulu merupakan daerah yang dekat dengan pantai.

Pada abad pertama M, Pompeii hanyalah salah satu dari sekian kota yang berlokasi di sekitar kaki Gunung Vesuvius. Wilayah ini cukup besar jumlah penduduknya yang menjadi makmur karena daerah pertaniannya subur. Beberapa kelompok kota kecil di sekitar Pompeii seperti Herculaneum juga menderita kerusakan atau kehancuran oleh tragedi letusan Vesuvius.

kota Pompeii didirikan sekitar abad ke-6 SM oleh orang-orang Osci atau Oscan, yaitu suatu kelompok masyarakat di Italia tengah. Saat itu, kota ini sudah digunakan sebagai pelabuhan yang aman oleh para pelaut Yunani dan Fenisia. Ketika orang-orang Etruska mengancam melakukan serangan, kota Pompeii bersekutu dengan orang-orang Yunani yang kemudian menguasai Teluk Napoli. Pada abad ke-5 SM orang-orang Samnium mendudukinya (beserta semua kota di Campania). Para penguasa baru ini memaksakan arsitektur mereka dan memperluas wilayah kota. Diyakini juga bahwa selama pendudukan orang-orang Samnium, Roma sempat merebut kembali Pompeii untuk sementara waktu, namun teori ini belum terbuktikan.

Pompeii ikut ambil peranan dalam peperangan yang dimulai oleh kota-kota Campania melawan Roma, namun pada tahun 89 SM kota ini dikepung oleh Sulla. Walaupun tentara Liga Sosial yang dipimpin oleh Lucius Cluentius ikut membantu dalam melawan Roma, pada tahun 80 SM Pompeii dipaksa menyerah setelah Nola ditaklukkan. Pompeii lalu menjadi sebuah koloni Roma dengan nama: Colonia Cornelia Veneria Pompeianorum. Kota ini menjadi jalur penting bagi barang-barang yang datang lewat laut dan harus dikirim ke Roma atau Italia Selatan yang terletak di sepanjang Via Appia yang tidak jauh dari situ.